Diagnostika diabetu 2010
22:02 Thursday @ 18. February 2010
Jan Škrha
III. interní klinika 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Praze
Kriteria potvrzující přítomnost diabetes mellitus se v průběhu let upravovala podle toho, jak se vyvíjel stav poznání onemocnění včetně jeho pozdních komplikací. Diagnóza byla dosud založena na stanovení glykémie jako parametru, který bylo možno provést v jakékoli laboratoři. Průkaz navržené hraniční nebo vyšší hodnoty znamenal přítomnost diabetu. Proti původnímu návrhu WHO z roku 1985 doporučila expertní skupina posunutí hranice glykémie nalačno ze 7,8 mmol/l na 7,0 mmol/l (1997) (1). Důvodem byl zvyšující se výskyt retinopatie při glykémiích nalačno nad 7,0 mmol/l. Z tohoto rozhodnutí vyplývala jak mezinárodní doporučení (např. International Diabetes Federation, IDF), tak doporučení národních společností (např. American Diabetes Association, ADA) a též i doporučení České diabetologické společnosti týkající se diagnostiky diabetu (2). V průběhu posledních deseti let se opakovaně diskutovala možnost využít pro diagnostiku diabetu vedle glykémie též stanovení glykovaného hemoglobinu (HbA1c), neboť jeho hodnoty jsou závislé na dlouhodobé průměrné glykémii, která je u neléčeného a tedy i nepoznaného diabetu vyšší než u zdravé populace. Doporučení ADA, které vychází pravidelně každoročně v lednové příloze časopisu Diabetes Care, letos poprvé uvádí jako součást diagnostického algoritmu také glykovaný hemoglobin (3). To je tudíž důvodem, abychom i u nás k tomu zaujali stanovisko.
Dosavadní stav
Obecnými požadavky na laboratorní ukazatel diagnózy určitého stavu/onemocnění je jeho dostupnost, jednoduchost, přesnost včetně reprodukovatelnosti a samozřejmě i přiměřená cena za vyšetření. Neméně významným požadavkem je také srovnatelnost poskytovaných výsledků mezi jednotlivými laboratořemi tak, aby se daly používat v celonárodním i mezinárodním měřítku. Dosavadní konsensus vycházel ze stanovení glykémie za přesně definovaných podmínek. Diagnostický algoritmus zahrnoval následující kroky.
| 1. | U osoby s klinickými projevy diabetu (polyurie, polydipsie, žízeň) je náhodná glykémie ?11,1 mmol/l stanovená kdykoli v průběhu dne průkazem diabetu.
| | 2. | Standardizovaným kriteriem je však glykémie nalačno 7,0 mmol/l, která též potvrzuje diagnózu diabetu. Nezbytným požadavkem však je aspoň osmihodinové lačnění a splnění dalších opatření (4). Toto stanovení je nezbytné u asymptomatických osob s rizikem vzniku diabetu.
| | 3. | Při pochybnostech, zejména při nálezu hraničních hodnot nebo rozporu mezi náhodnou glykémií a glykémií nalačno anebo při potřebě přesně kvantifikovat poruchu, se pak indikuje orální glukózový toleranční test (oGTT), který vymezí, zda jde o hraniční stav (porušenou glukózovou toleranci) nebo o diabetes. Glykémie stanovená za 2 h při oGTT ?11,1 mmol/l potvrzuje diagnózu diabetu.
|
Tento postup je součástí doporučení České diabetologické společnosti (2) a je všeobecně používaným algoritmem diagnostiky diabetu (4). Vychází z výše uvedených obecných požadavků na všeobecnou dostupnost stanovení v terénu, jednoduchost laboratorního provedení a finanční nenáročnost.
Proč HbA1c v diagnostice diabetu?
Při podrobnější analýze stanovení glykémie za standardních podmínek je zřejmé, že na první pohled jednoduchý postup nemusí přinést jednoznačný výsledek. Glykémie podléhá řadě vlivů, samotné stanovení glykémie nalačno ukazuje, že její hodnoty oscilují a nejsou stejné, byť jsou podmínky v několika dnech po sobě srovnatelné. Intraindividuální variabilita je odhadována do 5 % (4). Dále záleží na preanalytické i analytické chybě, takže výsledná skutečná hodnota je nikoli absolutním číslem (např. 7,2 mmol/l), ale hodnotou patřící do určitého intervalu (např. 6,6 až 7,4 mmol/l). Z tohoto příkladu vyplývá, že diagnóza diabetu může být jeden den potvrzena, kdežto výsledek z jiného dne diagnózu vyloučí. Variabilita glykémií je jedním z hlavních argumentů, proč se začalo uvažovat o využití HbA1c v diagnostice diabetu.
Glykovaný hemoglobin má proti glykémii nalačno některé výhody. Předně je mnohem stálejší veličinou, které se nemění v průběhu dne vlivem jídla a není zapotřebí stanovení za podmínek nalačno. Dále má větší preanalytickou stabilitu a menší kolísání hodnot mezi po sobě následujícími dny. Na druhé straně existuje i několik negativních vlivů. U některých jedinců nebyla zjištěna ideální korelace mezi průměrnou glykémií a HbA1c. Problémem jsou pacienti s anemií nebo hemoglobinopatií, u nichž je kratší poločas erytrocytů (např. u hemolytických anemií). V takovém případě neposkytuje stanovení HbA1c stejnou informaci jako u ostatních osob a jeho hodnoty lze posuzovat jen při opakovaném stanovení u daného diabetika při hodnocení jeho kompenzace. Naproti tomu jej pro stanovení diagnózy diabetu u anemického pacienta nelze použít a je třeba stanovit glykémii za standardních podmínek.
Glykovaný hemoglobin se vytváří jako produkt neenzymové glykace hemoglobinu, která je závislá na průměrné glykémii v průběhu předchozích asi 8 týdnů. Jde tedy o veličinu odvozenou, která vzniká v důsledku poruchy metabolismu glukózy. Efekt glukózy se však promítá do výsledné hodnoty HbA1c podle toho, zda její změněná koncentrace působila na začátku tohoto intervalu nebo v posledních týdnech před jeho stanovením. Proto dekompenzace diabetu krátce před stanovením HbA1c má větší účinek na tvorbu HbA1c než stejná dekompenzace, která proběhla 6-7 týdnů před stanovením. Zároveň z tohoto vztahu vyplývá, že akutní vznik diabetu 1. typu s ketoacidózou nemusí být provázen zřetelně zvýšenou hodnotou HbA1c, která tudíž neodpovídá aktuálně zjištěné glykémii.
Z dlouhodobého pohledu platí, že riziko mikrovaskulárních komplikací narůstá s dlouhodobě neuspokojivou kompenzací diabetu, jak doložila u diabetu 1. typu studie DCCT, jejíž výsledky byly poprvé představeny v roce 1993. Mírou (de)kompenzace se stal právě glykovaný hemoglobin, jehož dlouhodobý trend byl v souladu s vývojem těchto komplikací. Vztah mezi HbA1c a výskytem mikrovaskulárních komplikací je spojitý a z křivky nelze stanovit hraniční hodnotu, která by jednoznačně vymezila přítomnost diabetu. To však nelze učinit ani z křivky závislosti komplikací na glykémii nalačno. Pouze podle zvyšujícího se výskytu je možno navrhnout požadovanou hraniční hodnotu. Proto se v průběhu let pozornost soustředila na dvě otázky. Zaprvé, zda je možno určit podobně jako u glykémie mezní hodnotu HbA1c, od níž by bylo možno potvrzovat diagnózu diabetu a zadruhé, zda obecně platí, že výše hodnoty HbA1c je asociována s rozvojem cévních komplikací diabetu, které mají pro prognózu pacienta s diabetem zásadní význam.
První otázku vyřešila expertní skupina návrhem hodnoty HbA1c?6,5 % (5). Ta vyplývá z epidemiologických dat o vzestupu výskytu retinopatie u osob s hodnotami HbA1c kolem 6,5 %. Druhou otázku odpověděly i další studie vedle DCCT, a proto došlo k rozhodnutí, že HbA1c je natolik významným ukazatelem stavu diabetu asociovaným s pozdními komplikacemi, aby se mohl využívat i v diagnostice diabetu.
Nutnost standardizace metod pro HbA1c
Studie DCCT prokázala značnou heterogenitu výsledků z různých laboratoří, u nichž byla shoda jen v 50 %. Bylo proto zapotřebí provést standardizaci stanovení glykovaného hemoglobinu, neboť různé metody určovaly různé frakce (např. labilní nebo stabilní HbA1c). Proces standardizace vedl k vytvoření Národního glykohemoglobinového standardizačního programu (NGSP), jehož realizace podmínila v roce 2003 srovnatelnost u 98 % laboratoří v USA. Ve stejné době doporučila Mezinárodní federace klinické chemie (IFCC) jednotný postup, při němž se provedla standardizace stanovení HbA1c začleněním jednoho ze dvou postupů (kapilární elektroforézy nebo hmotnostní spektrometrie) a tím byly deklarovány nižší hodnoty než byly podle DCCT. V České republice došlo již k 1. lednu 2004 k zavedení těchto hodnot dle IFCC jako v jedné z prvních zemí. Naopak ve většině zemí se používá dosavadní hodnocení dle DCCT. Mezi hodnotami podle DCCT a IFCC existuje vztah:
Hodnota HbA1c (DCCT) = 0,9148 x hodnota HbA1c (IFCC) + 2,152
Z uvedeného důvodu je též rozmezí normálních hodnot HbA1c v České republice odlišné od hodnot podle DCCT. Dosud se však HbA1c využíval výhradně k posouzení kompenzace diabetu (2). Při longitudinálním sledování diabetika lze poměrně dobře využívat stanovení HbA1c k hodnocení změn v kompenzaci. Absolutní srovnání mezi pacienty však může přinášet určité problémy a ne všechny otázky s tím spojené byly dosud vyřešeny. Má-li se využít HbA1c k plošné diagnostice diabetu, jsou pak nároky na srovnání mezi laboratořemi daleko větší.
Návrh Americké Diabetologické Asociace (ADA)
Letošní publikace doporučení ADA přináší stanovení HbA1c v diagnostice diabetu jako jednu ze čtyř možností (3). Tedy k dosavadním výše uvedeným třem možnostem přidává HbA1c jako čtvrtou, i když na prvním místě (Tabulka 1). Nejedná se o jednoznačné doporučení provádět HbA1c v diagnostice diabetu jako metodu volby. Nicméně standardizace (NSGP) proběhlá v USA umožňuje, aby v laboratořích s tímto certifikátem se mohlo stanovení HbA1c využívat též k diagnostickým účelům. Všechna čtyři kriteria jsou přitom považována za stejně hodnotná a nejde tedy o diskvalifikaci glykémie.
ADA potvrdila Mezinárodní komisí expertů navrženou hodnotu HbA1c?6,5 % za diagnostické kriterium diabetu (5). Laboratorní průkaz diagnózy diabetu tedy vychází z možnosti využít jednu ze čtyř variant, přičemž se začíná v USA upřednostňovat jednorázové stanovení HbA1c. Není vyloučena možnost stanovit jak glykémii, tak HbA1c. Pokud bude rozdílný výsledek ve vztahu k diagnóze (jeden analyt potvrdí diagnózu a druhý nikoli), autoři doporučují stanovit ještě jednou ten analyt, který vyšel patologicky. Doporučení dále uvádí, že není přesná shoda mezi výsledky glykémií a HbA1c a tudíž skupina diabetiků diagnostikovaných podle glykémií se nekryje se skupinou pacientů, u nichž byla diagnóza stanovena podle HbA1c. Předpokládá se, že počet diabetiků diagnostikovaných pomocí glykémie nalačno je větší až o třetinu než pomocí HbA1c. Doporučení připouští možnost, že u různých jedinců může probíhat glykace hemoglobinu různě rychle a tím přispívat i k rozdílným hodnotám.
Zároveň ADA na základě proběhlých analýz doporučila, aby hodnoty HbA1c 5,7-6,4 % se používaly pro hodnocení zvýšeného rizika podobně jako pásma vymezená intervaly glykémií nalačno nebo podle oGTT (Tabulka 2). Uvedeným hodnotám by odpovídalo rozmezí HbA1c 3,9-4,6 % podle IFCC (tedy v případě České republiky) pro osoby se zvýšeným rizikem, které se zatím nevyužívá.
Doporučení pro diagnostiku diabetu v České republice
V České republice se dosud používají v diagnostice diabetu tři možnosti, jak jsou uvedeny výše. V rámci diagnostiky neproběhly studie, které by srovnávaly výsledky tohoto postupu s vyšetřením HbA1c. Přestože došlo k určité standardizaci metod, nelze zatím doporučit HbA1c jako analyt, který by nahradil standardní postup založený na vyšetření glykémie, i přes výhrady, které ke stanovení glykémie existují. Navíc nelze použít stejné hodnoty HbA1c dle DCCT, ale přepočítané dle IFCC. Podle toho by vycházela hraniční hodnota pro stanovení diagnózy diabetu HbA1c ?4,75 % (IFCC). Nicméně bude vhodné, aby nově diagnostikovaný diabetik měl současně stanoven HbA1c a jeho hodnota se porovnala se standardně vyšetřenou glykémií. Další zkušenosti s porovnáním těchto analytů budou nezbytné.
V roce 2009 zasedala komise expertů WHO, která se zabývá klasifikací a diagnostikou diabetu. V roce 2010 je připraven text k této problematice, v němž se uvádí stanovení HbA1c jako jedna z variant při diagnostice diabetu. Zároveň se poukazuje na lokální možnosti, neboť ne všude ve světě je stanovení HbA1c dostupné a v požadované kvalitě. Také finanční náročnost je u HbA1c podstatně vyšší, což může omezovat větší využití v diagnostice a to nejen v rozvojových zemích. Jen pro srovnání je v ČR stanovení HbA1c asi 16x dražší než stanovení jedné glykémie. Při nutnosti opakování nejednoznačného výsledku je tudíž zřejmý značný rozdíl.
Zatím tedy platí i nadále doporučení České diabetologické společnosti pro stanovení diagnózy diabetu, jak je zveřejněno na www.diab.cz.
Literatura:
| 1. | Expert committee of the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Report of the Expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 20, 1997, s. 1183-1197.
| | 2. | Česká diabetologická společnost. Standardy péče o diabetes mellitus 2. typu. Diabetologie, metabolismus, endokrinologie, výživa 10, 2007, s. 191-198.
| | 3. | Američan Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 33, 2010, Suppl. 1, s. S62-S69.
| | 4. | Česká společnost klinické biochemie a Česká diabetologická společnost. Laboratorní diagnostika a sledování stavu diabetes mellitus. Diabetologie, metabolismus, endokrinologie, výživa 10, 2007, s. 232-241.
| | 5. | International Expert Committee. International Expert Committee report on the role of the A1c essay in the diagnosis of diabetes. Diabetes Care 32, 2009, s. 1327-1334.
|
Prof. MUDr. Jan Škrha, DrSc.
III. interní klinika 1.LF UK a VFN
U Nemocnice 1
128 08 Praha 2
Tabulka 1. Kriteria diagnózy diabetu (upraveno podle ADA, 2010)
| 1. | HbA1c?6,5 %. Test by se měl provádět v laboratoři používající metodu certifikovanou podle NSGP a standardizovanou na stanovení dle DCCT
|
| | NEBO
|
| 2. | Glykémie nalačno ?7,0 mmol/l. Hladovění by mělo být aspoň 8 h.
|
| | NEBO
|
| 3. | Glykémie za 2 hodiny při oGTT ?11,1 mmol/l. Test se má provést podle doporučení WHO se 75 g glukózy.
|
| | NEBO
|
| 4. | Náhodná glykémie ?11,1 mmol/l u pacienta s klasickými příznaky hyperglykémie.
|
|
|
Tabulka 2. Kategorie zvýšeného rizika rozvoje diabetu* (podle ADA, 2010)
Glykémie nalačno 5,6-6,9 mmol/l (hraniční glykémie nalačno)
Glykémie za 2 h při oGTT 7,8 - 11,0 mmol/l (porušená glukózová tolerance)
HbA1c 5,7-6,4 % (dle DCCT)
*Riziko stoupá kontinuálně se zvyšující se hodnotou
| |
|
